定陶古称陶，又名陶丘，是一座历史悠久的古城，早在4000多年前的新石器时代，人类就在这里渔猎耕种，繁衍生息。自春秋至西汉800多年间，一直是中原地区的水陆交通中心和全国性经济都会，享有“天下之中”的美誉。尧、舜时期为古陶国。夏商有三翮国。公元前12世纪，周武王封其六弟振铎为曹伯，建曹国，都陶丘。据《史记》载：春秋末期，范蠡助越灭吴后， 辗转至陶，“以陶为天下之中”，遂在此定居经商，“十九年间，三致千金”，被后人尊为商祖，死后葬于陶。《汉书·地理志》：“禹贡陶丘在县西南，有陶邱亭。”。据《说文解字》：“定，安也。”定陶之名由此而始。
公元前221年（秦始皇二十六年）始置定陶县历史上曾12次为国，8次为郡，2次置军，终以县至今。
1949年8月，平原省建立，定陶县属平原省菏泽专区。1952年11月，撤销平原省，定陶县随菏泽专区划属山东省。1958年11月，定陶析入菏泽、成武两县，改属济宁专区。1961年6月，恢复定陶县，属菏泽专区。1978年3月，菏泽地区行政公署成立，定陶县属菏泽地区。
1995年10月23日，撤销定陶县孟海乡、张湾乡，设立孟海镇、张湾镇。
2000年，菏泽地区改菏泽市，定陶县属菏泽市至今。定陶县辖6个镇、13个乡。