关于固始县名，明嘉靖固始县志记载：“史记正义日，孙叔敖以寝丘土寝薄取为封邑，李通慕叔受邑，光武嘉之，改名固始。臣按：县名日方此，岂因通与帝首事，欲其坚固初始欤？”可见，固始县名是取“坚固通始”之意，由引沿用至今，已有近二千年。
历史上固始辖区面积变化较大，但中心区域相对稳定。西汉李通时代，固始是大候国，食四县租税，境域既大，从而奠定了固始后世疆域基础。据明代固始县志葛臣按:汉固始国境,东寿春,南麻城,西安阳(今商城县、潢川境），北颖息，轮广斥大，以侯李通”。唐代，期思县并入固始，宋代商城并入固始，固始属治进入最大时期。明成化时十一年（1475年），复置商城，县境复如唐代。当时，固始辖5乡、49里、70村。清代，实行乡、里、保、甲制，固始辖4乡、24里、116保。据清乾隆五十一年（1786年）《固始县志》记：固始边境，东至大山铺（安徽霍丘境内）、南至瓦庙集、西至春河、北至往流、东南至金家寨（安徽省金寨县梅山水库淹没区）、东北至三河尖、西南至李家集（商城境内）、西北至张庄（淮滨县境内）。 民国21年，区划调整，固始所辖的金寨、李桥二保及长江河保的一半划归安徽省立煌县（今金寨县）。
建国前后，又多次进行区划调整，但都为局部调整。建国初期，固始属潢川专署，1952年信阳、潢川合并，固始属信阳所辖至今。1962年，固始县西北的张庄、期思二区划入淮滨。目前，全县辖9镇23乡601个行政村，国土面积2946平方公里，总人口165万。